松锦大战中，明朝原本用来围剿农民军的主力部队几乎都调到了东北战场，导致中原空虚。随后硬度不够怎样调理，几乎陷入绝境的李自成、张献忠又死灰复燃，在河南发动了大规模的进攻，开封被三次围困，最终遭遇屠杀。此后，明清进行了最后一次谈判，崇祯不敢拍板答应皇太极的要求，只好杀陈新甲了事。事后，皇太极再次入关作战，牵制了大量的明军。清军退出后，张献忠、李自成已经完全无法遏制，明朝即将走向灭亡。
张献忠在1642年放弃进攻四川，转而进攻长江中下游。他们攻克了安徽的多座城池，使江南大震。1643年，张献忠又攻入湖北，在五月攻占了武昌，杀楚王，掠夺了楚王府。在武昌，张献忠自称“大西王”，设六部和五军都督府，初步建立了“大西”政权。八月，张献忠南征。到1643年，张献忠已经控制了两湖、两广的大片地区，明朝在南方的统治几乎走向了瓦解。
1643年正月，李自成攻陷襄阳，确立了“给牛种，赈贫困，畜孽生，务农桑”的政策，并初步建立了政权。六月，李自成召集幕僚，正式商议灭明朝的总路线。
展开剩余86%牛金星提出：从中原北上，先取河北，直捣京师，速战速决，一举灭明，此为上策。
杨永裕提出先东进攻下南京，占据江南富庶之地，等粮草充足，再行北伐，此为下策；
顾君恩提出先攻取关中，稳固大后方，再拿下山西，再围攻北京，此为中策。
最终，李自成选择了稳妥的中策。陕西百二山河，地势险要，易守难攻，是李自成起义的根基所在。只要占据此地，“进战退守，万全无失”。
襄阳决策后，李自成带领北上，和孙传庭对峙于郏县。当时，陕西练兵、筹粮尚未到位，崇祯却连下严旨催孙传庭出关，甚至怀疑孙传庭 “养寇自重”。孙传庭原本计划先巩固关中、练精兵、稳粮道，一年后再决战，但圣旨不断催促，孙传庭只好硬着出战。李自成采取边打边走的战术，拖长战线，加大了对明军的消耗。又绕到明军后方，切断了明军粮道，明军军心溃散，甚至出现了兵变。九月的河南又连降暴雨七天，道路泥泞、车马难行，明军扎营野外，深陷泥潭，每天忍饥挨饿，进退维谷。李自成看准机会，发动了总攻，追杀400里。此战，明军损失6万军队，只剩4万退守潼关。
1643年10月，李自成率10万大军进攻潼关，相继攻破南门、南原二城。孙传庭披甲冲锋，身中数箭，死于乱军之中，尸骨无存。而崇祯却不信其死，认为他是诈死潜逃，因而不给追赠、谥号、抚恤。《明史》写道：“传庭死，而明亡矣”。随后，李自成大军攻取西安，陕西诸城望风而降。
1644年正月初一，李自成称帝，定都西安，定国号“大顺”，定年号“永昌”，正式建立了政权。正月十六日，元宵节刚过，李自成就带领大军进攻山西，陕西各城都是望风而降。大顺军唯一遭到抵抗的地方是在宁武关，此战中，明总兵周遇吉率约4000人死守，导致大顺军伤亡万余人，甚至一度让李自成放弃了进攻北京的念头。但宁武关之战后，大同、宣府、阳和、居庸关的将领都不战而降，进攻北京的道路被彻底打通。从山西进攻北京，比较稳妥的路线就先攻取河北，再包围北京。另一外一条线路是走大同方向，走桑干河河谷，顺流而下攻入北京，这条路线是北方游牧民族喜欢走的路线，因而大同、宣府、阳和、居庸关等关卡重镇都是为了防范蒙古南下的。如今，这些地方的守将都已投降，李自成则干脆选择这条“捷径”直扑北京。
现在，困守北京城内的崇祯皇帝并没有什么好的办法，他只能希望吴三桂来“勤王”。李自成进攻山西之时，亚洲中文字幕久久精品无码崇祯帝就想调吴三桂救援，但吴三桂调走，宁远一定沦陷。明朝律法规定“擅弃封疆，律无赦”。崇祯帝担心自己承担这个罪责，就想把罪责推给大臣们，因而召集大臣们来决定是否调吴三桂入关。没想到，朝廷正直的大臣基本被杀光了，留下的都是一堆老油条。大家一听，就明白崇祯帝准备甩锅了，于是表示:“臣等迂愚无当，诚不敢以封疆尝试，伏乞圣裁。”就这样，崇祯帝和大臣们就围绕是否调吴三桂入关争论了20多天。直到李自成大军攻陷了太原、忻州，崇祯才正式下令吴三桂“弃宁远、徙军民入关”。
在1643年，清军已经攻陷了宁远城以南的三座城池，宁远已经是一座孤城。调吴三桂入关，就等于完全放弃宁远。此次命令是“弃宁远、徙军民入关”，而不是单纯调兵勤王。吴三桂接到命令后，又用了14天的时间来筹备迁徙事宜。这其中是否存在刻意延缓时间呢？这是很有可能的，吴三桂深知袁崇焕入关勤王的“教训”，不想过早将军队调入军队消耗，又观望形势发展的嫌疑是正常的。
吴三桂出发之时，李自成已经拿下了宁武关，正在向大同挺进。三月十一日，吴三桂已经到达山海关，随即部署关城防务，集结精锐骑兵准备向北京进发。但过了两天，吴三桂才正式从山海关启程。此时李自成大军已经到达宣府，距离北京城只有400里。三月十六日，李自成大军到达居庸关，吴三桂到达丰润，也就是唐山市区。第二天，李自成大军到达北京城外，而吴三桂停留在丰润，观望，没有继续前进。
从吴三桂接到入关诏令开始算，到抵达丰润，一共经过了26天。而袁崇焕当初勤王，从收到消息到抵达蓟州，一共用了4天。
崇祯在灭亡前夕的另一件事情就是号召大臣捐款。 当时，户部的存银仅4000–6000两，新库的黄金大概有2300余两，皇帝的私人金库也只有7万两白银，但朝廷拖欠的军饷却多达12个月了。而吴三桂的军队勤王，需要80万两白银的军饷，朝廷实在无钱可发。崇祯试图通过捐款来补上军队短期的银两。从李自成进攻山西到包围北京这段时间，崇祯帝三次下诏勋戚、百官、太监捐银助饷，但都收效甚微，大臣们都不愿出钱。北京城破之前，崇祯帝派太监徐高上门逼国丈周奎捐了10万两，但全城权贵的捐款总额才20万两，还不够不够吴三桂大军一月粮饷。
李自成虽然包围了北京，但还是心有忌惮，他担心关宁军赶到，自己没有必胜的把握，于是派使者和崇祯帝议和。李自成提出的要求是明廷封李自成为西北王，割陕西、山西等地，出白银 100 万两作军饷；大顺军撤退到河南，可以帮助明廷平定内乱，抗击清军。崇祯帝想犹豫不决，他想议和缓口气，但是又怕承担历史罪名。崇祯和首辅魏藻德商议到了深夜，魏藻德只知道沉默不语、伏地叩头，崇祯帝业不敢拍板，导致谈判破裂。与此同时，崇祯还认为吴三桂很快就会到北京城下，他以为吴三桂是第二个袁崇焕呢。
三月十八晚上，李自成下令攻城，太监曹化淳开彰义门（广安门）迎降，外城陷落。这时候的崇祯忙着将太子、永王、定王三次送出出宫逃亡，然后回宫逼周皇后自缢，剑砍长平公主，他哀叹：“汝何故生我帝王家！”。凌晨，崇祯鸣钟召百官，却无一人至，这时候他才知道已经成为了孤家寡人。随后，崇祯与太监王承恩登煤山，在寿皇亭旁歪脖树自缢，留下遗诏：“朕死无面目见祖宗，自去冠冕，以发覆面。任贼分裂，无伤百姓一人。”崇祯帝一生压榨万民，逼反天下人，临死故作悲悯体恤百姓，亡国后故作仁君姿态，这完全无法掩盖不了一生执政的刻薄与自私。
北京城破后，李自成在北京大规模拷掠明官、勋戚、太监，乃至百姓，在42天的时间里，掠宗室勋贵得银约7000万两，是捐款的350倍。嘉定伯周奎，作为国丈，被要求捐款10万两，但实际上只捐了1.3万两，其中5000两是周皇后给的，他还趁机私吞 2000 两。后来北京城破后，查出有白银52万两，黄金60万两，其他珍宝估价约百万两。武清侯李国瑞是万历的外戚，他一直哭穷拒捐，但是城破后查出有白银200万两；成国公朱纯臣是勋贵只首，捐了3万两，城破后查出了300万两。最富裕的太监王之心捐了1万两，不过后来查出来有150万两。
明末宗室、勋戚、高官、宦官阶层，世代依仗皇权大肆敛财硬度不够怎样调理，手握亿万财富，却只顾保全自家私利，漠视朝堂危局与军民死活。他们宁可死守家财坐等改朝换代，也不愿拿出分毫纾困救国，最终城破国亡，巨额家产尽数被大顺军抄没，落得人财两空的下场。
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